Скачать

Логимакс в терапии больных артериальной гипертонией

Целью применения комбинации различных антигипертензивных препаратов (либо в виде комбинации фиксированных доз, либо как отдельных препаратов, принимаемых вместе) является оптимальная регуляция артериального давления (АД) (1, 2).

Комбинация двух антигипертензивных средств обеспечивает большую эффективность и ту же переносимость, как применение монопрепаратов в тех же дозировках. Кроме того, комбинация препаратов, каждый из которых входит в комбинированную форму в более низких дозировках, оказывает такое же гипотензивное действие, как более высокие дозировки этих же препаратов при монотерапии, но с меньшей частотой возникновения дозозависимых побочных эффектов.

В этой связи адитивный или синергический эффект может быть получен путем комбинации препаратов, которые снижают АД по различным, но дополняющим друг друга механизмам. Важно, чтобы каждый из агентов был способен нейтрализовать механизмы, ограничивающие снижение АД, вызванные другим препаратом. Это дает фармакологическое обоснование комбинации дигидропиридинового антагониста кальция с ингибитором β-адренореценторов (β -блокатором). Первый препятствует сужению периферических сосудов, вызванного β -блокадой, в то время как последний предупреждает тахикардию и активацию симпатической нервной системы, проистекающие в присутствии дигидропиридинов.

Оценка антигипертензивной эффективности одной из таких комбинаций - лекарственной формы с контролируемым высвобождением фелодипина и метопролола - дается в данном обзоре.

1. Современные проблемы лечения артериальной гипертензии

1.1 Новые подходы к классификации и лечению артериальной гипертонии

Артериальная гипертония – самый распространенный сердечно-сосудистый синдром во всем мире. По данным обследования репрезентативной выборки (1993 г.) распространенность АГ в России составляет среди мужчин 39,2%, а среди женщин – 41,1% (74). Женщины лучше мужчин информированы о наличии у них заболевания (58,9 против 37,1%), чаще лечатся (46,7 против 21,6%), в том числе эффективно (17,5 против 5,7%) (рис. 1)

Рис. 1. Частота информированности, лечения и адекватного

лечения АГ у мужчин и женщин

Даже относительно небольшое повышение артериального давления представляет существенный риск для здоровья. Повышенное артериальное давление - это фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Чем выше артериальное давление, тем выше риск инсульта, коронарных заболеваний и преждевременной смерти (2 - 4). Пациенты, страдающие артериальной гипертонией в течение длительного времени, предрасположены к поражению органов-мишеней, в том числе к гипертрофии левого желудочка и терминальной стадии заболевания почек, что может привести к почечной недостаточности. Даже относительно небольшое повышение артериального давления представляет существенный риск для здоровья. Например, в работе Hansson и Dahlof утверждается, что 60% сердечно-сосудистых осложнений наблюдается у тех пациентов, чье диастолическое артериальное давление повышается всего на 15 мм рт. ст. по сравнению с нормальным значением, со-ставляющим, примерно, 80 мм рт. ст. (5).

Отдаленный прогноз у больного АГ зависит от трех факторов:

· Степени повышения АД

· Поражения органов-мишеней

· Сопутствующих заболеваний

С 1959 г. ВОЗ время от времени публикуют рекомендации по диагностике, классификации и лечению АГ. Рекомендации первого Доклада экспертов научного общества по изучению Артериальной Гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (ДАГ 1, 2000г.) основаны на результатах клинических исследований и соответствуют утвердившимся принципам доказательной медицины (76).

Таблица 1. Классификация артериальной гипертонии

Эксперты ВОЗ-МОГ (Международное общество по гипертензии) обратили внимание и на результаты Фремингемского исследования, в котором было обнаружено, у больного АГ риск развития сердечно-сосудистых осложнений за 10 лет наблюдения зависит не только от степени повышения АД и выраженности поражения органов-мишеней, но и от других факторов-риска и сопутствующих заболеваний. Ведь известно, что такие клинические состояния, как сахарный диабет, стенокардия или застойная сердечная недостаточность, оказывают более неблагоприятное влияние на прогноз у больного АГ, чем степень повышения АД или гипертрофия левого желудочка.

При выборе терапии рекомендуется учитывать все факторы, которые могут повлиять на прогноз (табл. 2) (76).

Таблица 2. Факторы, определяющие прогноз при АГ, которые должны приниматься во внимание при оценке риска и выбора терапии

До начала терапии у каждого больного АГ необходимо оценить абсолютный риск сердечно-сосудистых осложнений и отнести его к одной из четырех категорий риска в классификации в зависимости от наличия или отсутствия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, поражений органов-мишеней и сопутствующих клинических состояний (табл. 3) (76).

Таблица 3. Оценка риска сердечно-сосудистых осложнений

у больных АГ с целью определения прогноза

Оценка общего риска сердечно-сосудистых осложнений полезна при решении вопроса о начале и интенсивности антигипертензивной терапии.

Так, в группах с высоким и очень высоким риском медикаментозную терапию необходимо начинать немедленно. В группе больных со средним риском лечение АГ начинают с мероприятий по изменению образа жизни. Если немедикаментозное воздействие в течение 3 – 6 месяцев не приведут к снижению АД ниже 140/90 мм рт. ст. рекомендуется назначить антигипертензивные препараты. В группе больных с низким риском лечение также назначают с немедикаментозных вмешательств, но срок наблюдения увеличивают до 6 – 12 месяцев (рис. 2) (76).

Рисунок 2. Рекомендации по началу антигипертензивной терапии

Целью антигипертензивной терапии является снижение связанной с гипертензией заболеваемости сердечно-сосудистой системы и смертности (4). Абсолютно точно установлено, что повышение АД является важнейшим фактором риска атеросклероза коронарных артерий, застойной сердечной недостаточности, инсульта и почечной недостаточности; больные, у которых даже после проведения лечения постоянно сохраняется ДАД в покое выше 90мм рт. ст. и / или САД выше 140 мм рт. ст., испытывают возрастающий риск заболеваемости сердечно-сосудистой системы и смертности (50).

Проспективный анализ показал, что снижение ДАД (на 5 - 6 мм рт. ст.) приносит существенную пользу, снижая риск инсульта примерно в три раза и заболеваний коронарных сосудов, примерно, в шесть раз (51, 52). Упомянутое снижение АД существенно более важно для пациентов зрелого возраста, чем для молодых, а также для больных с несколькими факторами риска (53). В недавнем исследовании "Оптимальное лечение гипертензии" (НОТ) (54) в качестве начальной терапии назначался фелодипин с контролируемым высвобождением, затем для регуляции АД добавлялись другие агенты с увеличением их дозировок при необходимости. После среднего периода наблюдения - 3,8 лет у 78% пациентов было сохранено назначение фелодипина в комбинации либо с β-блокатором (28%), либо с АСЕ-иигибитором (41%). В этом исследовании пациенты в случайной выборке делились на три группы в соответствии с точно определенным целевым уровнем артериального давления (<90, <85 или <80 мм рт. ст.). Основной результат данного исследования заключался в том, что снижение ДАД до <85 мм рт. ст. приводило к меньшему относительному риску заболевания сердечно-сосудистой системы, чем снижение ДАД до <90 мм рт. ст., особенно очевидно это у больных сахарным диабетом (табл. 4) (54).

Таблица 4. Целевые уровни АД

Согласно имеющимся данным более чем у 80% пациентов, которым проводится антигипертензивная терапия, не удается добиться целевого уровня артериального давления (1). Это говорит о том, что у большей части больных артериальной гипертонией сохраняется значительно повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смерти по сравнению с теми, у кого давление в норме. Существуют две основные причины неудач в достижении целевого уровня артериального давления:

• пациенты не принимают лекарства (сложный режим лечения и/или появление нежелательных явлений)

- недостаточная эффективность препарата

Итак, что можно сделать, чтобы увеличить степень успешности антигипертензивной терапии?

Данная работа отвечает на этот вопрос и представляет информацию по препарату Логимакс.

1.2. Комбинированная терапия при лечении больных

артериальной гипертензией

Исследования последних лет убедительно продемонстрировали необходимость применения двух или более препаратов у большинства больных АГ для достижения адекватного контроля АД без ухудшения качества жизни. Гипертензия - это полигенное и многофакторное состояние, и целевой уровень АД при лечении одним антигипертензивным агентом достигается лишь в 25-50% случаев. (56). В частности, в исследовании НОТ было показано, что для снижения ДАД менее 80 мм рт. ст. 74% пациентов потребовалась комбинированная гипотензивная терапия (76). При АГ 2 – 3 степени рациональные комбинации препаратов в низких дозах могут быть использованы уже на начальном этапе медикаментозной терапии. Эффективная комбинация препаратов различных классов с разным механизмом действия с целью получения дополнительного гипотензивного эффекта и уменьшения нежелательных явлений. Нерационально комбинирование препаратов с одинаковым механизмом действия (усиление компенсаторных механизмов повышение АД) и сходным спектром нежелательных явлений (табл.5).

Таблица 5. Комбинированная терапия АГ

В связи с этим комбинации антигипертензивных препаратов с фиксированным высвобождением доз привлекают все большее внимание. До последнего времени комбинации препаратов с фиксированным высвобождением доз рассматривались с некоторой долей скептицизма. Более поздние исследования указывают на оправданность прагматичного подхода; и действительно, данные рекомендации по лечению гипертензии подтверждают потенциальную значимость терапии комбинацией препаратов с фиксированным высвобождением доз (3, 4).

В рекомендациях ВОЗ по лечению гипертензии отмечается, что комбинированная терапия с фиксированным высвобождением доз предпочтительна при желании получить максимальный гипотензивный результат с минимальным количеством побочных эффектов. В «Шестом отчете Объединенного комитета по профилактике, диагностике и лечению повышенного артериального давления» подтверждается потенциальная польза комбинированной терапии низкими дозами двух антигипертензивных агентов разных классов (4). Целесообразность объединения фелодипина и метопролола в одной таблетке будет обсуждаться ниже. Клинические испытания показали существенно более высокую эффективность этой комбинации по сравнению с комбинацией других компонентов или с монотерапией эналаприлом. Важно, что этот эффект наблюдался и в исследованиях, где проводился подбор доз, т.е. подбор дозировок фелодипин/метопролола до достижения эффекта оказался существенно более успешным, чем подбор дозировок до достижения эффекта в случае монотерапии метопрололом. Эти результаты указывают на то, что недостаточная гибкость дозировок, часто отмечаемая как недостаток антигипертензивного лечения комбинацией препаратов с фиксированным высвобождением доз (57), не является проблемой для фелодипин/метопролола.

Несмотря на это, результаты большого Обзора по общей практической медицине в Европе указывают, что лишь небольшому числу пациентов проводится соответствующий подбор дозировок антигипертензивного агента, а подавляющее большинство (84%), несмотря на недостаточную регуляцию АД, продолжает принимать изначально прописанный препарат в той же дозировке (58). При отсутствии соответствующего подбора дозировок, изначально назначенная комбинированная терапия может быть более эффективна, чем монотерапия. Как отмечалось выше, клинические испытания показали, что фелодипин/метопролол дает больший антигипертензивный эффект, чем монотерапия метопрололом, фелодипином или эналаприлом. Согласно амбулаторным измерениям АД комбинированный препарат оказался также существенно более эффективным, чем монопрепарат амлодипин Применение комбинации препаратов с фиксированным высвобождением доз может вызвать у некоторых пациентов гипотензию, однако, существует ли повышенный риск возникновения гипотензии при монотерапии, не установлено.

Безуспешное лечение гипертензии часто объясняют тем, что пациенты плохо соблюдают терапевтический режим. Однако, осознание важности соблюдения режима для успеха терапии у пациента и врача разное. В исследовании, последовавшем за вышеупомянутым общим обзором по практической медицине (5), отмечалась несостоятельность терапии в результате несоблюдения режима лечения у 70% пациентов (n=301). С другой стороны, причиной безуспешного лечения больных гипертензией абсолютно точно соблюдавшим терапевтический режим, является недостаточная эффективность препарата. Было показано, что упрощенные режимы дозирования способствуют лучшему соблюдению терапевтического режима, однако лишь тогда, когда частота приема препарата сокращается (с трех раз до одного раза в день) (59). В этой связи степень соблюдения терапевтического режима при одно- и двух разовом приеме препарата оказалась сходной (59, 60) и вопрос о том, принесет ли сокращение дозировок с двух таблеток в день до одной дополнительную пользу, весьма спорен. Существенно больший эффект на результат лечения при более низкой частоте дозирования оказывает пропуск приема препарата (60).

Основным стимулом для применения комбинированной терапии, таким образом, является, скорее повышенная эффективность или меньший риск проявления побочных эффектов по сравнению с монотерапией, чем улучшенная схема приема препарата. Фелодипин/метопролол обладает большей эффективностью, чем монотерапия каждым из компонентов в отдельности. Комбинированные препараты принимаются один раз в день, и не оказывают фармакокинетического воздействия друг на друга. Первичные исследования показывают, что хотя картина побочных эффектов при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии в тех же дозировках от пациента к пациенту меняется, при комбинированной терапии достигается толерантность к препарату; дозозависимые побочные эффекты при низких дозировках комбинированной терапии проявляются намного реже, чем при более высоких дозах лечения монопрепаратом. Однако, для некоторых категорий больных, например, для пожилых людей, существует лишь небольшое количество данных по применению комбинированной терапии (в особенности, в фиксированных дозировках). Успешная антигипертензивная терапия зависит как от эффективности, так и от переносимости обсуждаемого терапевтического агента, а также от его воздействие на общее состояние или НR-QOL. Этот показатель в последние годы привлекает большой интерес. При лечении гипертензии это понятие включает в себя субъективное самочувствие и симптоматику заболевания (61). Когда пациенту впервые ставят диагноз гипертензии, его HR-QOL начинает ухудшаться: может последовать нервозность, депрессия, утомляемость, слабость и учащающиеся невыходы на работу (62). Результаты одного из исследований показывают, что кратковременное лечение фелодипин/метопрололом оказывает минимальное воздействие на HR-QOL, и что это воздействие сходно действием эналаприла.

Стоимость препарата - фактор, все чаще подлежащий анализу при лечении всех заболеваний, и поскольку гипертензия имеет столь широкое распространение, она поглощает большую часть затрат на здравоохранение. Одно из исследований по краткосрочному применению препарата, Швеции, выявило большую экономическую проведенных в эффективность метопролол/фелодипина в сравнении с эналаприлом в расчете на снижение АД на 1 мм рт.ст. Одиночная таблетка, содержащая более 1 препарата, может также обеспечить экономию средств в случае, когда плата за отпуск выписанного препарата взимается за каждое отпускаемое лекарство. Итак, у больных гипертензией при лечении фелодипин/метопрололом достигается лучшая регуляция АД с меньшей необходимостью в подборе дозировок, чем при монотерапии фелодипином, метопрололом или эналаприлом. Важно, что такая повышенная эффективность не влечет за собой более широкий, по сравнению с монотерапией, спектр побочных эффектов. Кроме того, в исследованиях по краткосрочному применению, фелодипин/метопролол оказывал то же воздействие на НR-QOL, что и монопрепарат эналаприл, но, при этом, более экономичен.

2. Фармакодинамические свойства

2. 1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Фелодипин (рис.2) является селективным к сосудам дигидропиридиновым блокатором кальциевых каналов, который снижает артериальное давление путем уменьшения периферического сопротивления сосудов. Как и другие представители этого класса фелодипин ингибирует проникновение через мембрану внеклеточного кальция. Препарат селективно расширяет соматические, но не легочные, артериолы, и не влияет на венозные сосуды. Фелодипин также селективен к гладкой мускулатуре сосудов, помимо ткани миокарда, и поэтому в терапевтических дозах не оказывает прямого воздействия на сократительную функцию сердца или проводимость (5, 7, 8, 9).

Рис. 2. Структурная формула фелодипина и метопролола