Скачать

Литература - Патофизиология (заболевания печени)

ЛИТЕРАТУРА

1. Гальперин Э.И., Семяндяева М.И., Неклюдова Е.А. Недостаточность печени.-М.: Медицина, 1978.-328 с. 2. Алажиль Д., Одьевр М. Заболевания печени и желчных путей у детей: Пер. с англ.-М.: Медицина, 1982.-486 с. 3. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Практическая гепатология.-М.: Медицина, 1984.- 405 с. 4. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов: Пер. с чешск.-М.: Медицина, 1985.-430 с. 5. Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени.-М.: Медицина, 1987.-270 с. 6. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезнй печени.-М.: Медицина, 1988.-304 с. 7. Классификация и критерии диагностики внутренних болезней. Под ред. А.Д.Куимова, Новосибирск, 1995 - 107 - 114 с. 8. Klinische Pathophysiologie. Stuttgert - New York, 1987 - 864 - 900 с. .

- 4 -

Для своей жизнедеятельность организм постоянно нуждается в введении различных веществ из окружающей среды. Основная масса этих веществ в составе пищи поступает в желудочно-кишечный тракт, где и происходит их расщипление и последующее всасывание. Эти вещества могут иметь кислую и щелочную природу, обладать биологической активностью, иметь антигенные свойства, наконец, быть токсическими. В процессе расщепление многих веществ образуются токсические промежуточные продукты. Тем самым, непосредственное поступление этих веществ в общий кровоток привело бы к серьезным последствиям.

По сути между желудочно-кишечным трактом и внутренней средой - системой крови, лимфы и тканевой жидкости, находится печень - гепато-билиарной система. Именно здесь и происходит основная часть биохимических процессов, направленных на поддержание постоянства внутренней среды.

Печень выполняет многообразные функции, поэтому нарушение ее деятельности влечет за собой ряд патологических изменений в организме. При патологии печени, с одной стороны, нарушается пищеварение, развивается интоксикация, изменяется сосудистый тонус, снижается свертываемость крови, нарушается кроветворение, иммунологическая реактивность. С другой стороны, различные заболевания, связанные с инфекционно-токсическими факторами,нарушениями диеты, приводят к развитию пат ологии печени. Поэтому знания причин, вызывающих патологию печени, патологических процессов, протекающих в ней, необходимо, чтобы правильно оценить и предвидеть все многообразие изменений, наступающих в организме при заболеваниях печени.

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ

Согласно современным представлениям, печень взрослых высшых позвоночных представляет собой сложноразветвленный орган ацинарного строения. Структурно-функциональной единицей органа являются простые почечные ацинусы-мельчайшие разнокалиберные участи паренхемы, имеющих форму тутовой ягоды, ориентированных вокруг мельчайших терминальных разветвлений воротной вены и терминального участка печеночной артерии. Вместе с ними проходят и начальные участки мельчайших желчных протоков,так называемые внутрипеченочные желчные ходы или дуктулы.

В соотвецтвии с реально существующими условиями кровообращения в паринхеме следует различать три зоны печеночных клеток в простом ацинусе, которые отличаются условиями своего существования, функциями и строением.

Первая зона представлена клетками, находящимися в оптимальных условиях кровообращения. Но в то же время, клетки этой зоны первыми и в наибольшей степени вступают в контакт с различными вредоносными факторами. Т.к клетки первой зоны ацинуса первыми встречаются с кровью воротной вены, то они хорактеризуются особо высокой активностью распираторных окислительныхферментов цикла Кребса,наиболее высокими показателями энергитического потенциала, углеводного обмена (проежде всего глюконеогенеза), максимальным накоплением лабильногогликогена в цитоплазме, а в ряде случаев и в ядре, а также наиболее высоким урнем белкового обмена.

Условия существования печеночных клеток по мере удаления от осевого синусоида ацинуса постепенно ухудшаются и в наименее выгодных услвиях находятся клетки третьей зоны-зоны циркуляторной периферии ацинуса,оказываясь тем самым наимение резистентными к любым повреждениям. Через клетки третьей зоны протекает кровь с относительно бедным содержанием кислорода и питательных веществ, поэтому у этих клеток наиболее выражены процессы синтеза основных "экспортируемых" клеткой белков- альбумина, фибриногена, и др. У этих клеток весьма высок уровень гликолитических процессов. Гепатоциты этой зоны в первую очередь накапливают различные печеночные пигменты, в большинстве своем содержащие липиды. В этих клетках ранее всего и чаще всего формируются липидные накопления. Процессы активного респираторного окисления в клетках третьей зоны выражены значительно слабее.

Сложность функции печени и преобладание в них синтетических и клиренсных функций обусловливает ряд особенностей строения эпителиальной паринхемы. Печеночные клетки располагаются переплетенными однорядными пластинами, благодаря чему микроциркулярное русло синусоиды непосредственно сопрекасается с каждой паринхиматозной клеткой. паринхемотозной клеткой. Максимальному облегчению обмена между кровью и гепатоцитом способствует своеобразное страение стенок печеночных синусоидов, которое не имеет свойственной капиллярам других органов базальной мембраны.Стенка построена из в один ряд лежащих на каркасе ретикулярных волокон купферовских клеток, между краями которых имеются щелевые пространства.Между купферовскими клтками и гепатоцитами имеется свободное пространство - пространство Десси, которое заполнено гликокаликсом. На поверхности гепатоцита,обращенной в п ространство Десси, имеются микроворсинки, которые увеличивают обменные возможности на границе кровь-гепатоцит.

Выведение продуктов внешней секреции печеночных клеток-желчи осуществляется со стороны другого - билиардного полюса гепатоцита в желчные капилляры. Они представляют собой щелевидные ходы между двумя или тремя клетками. Т.о.желчные капилляры не имеют собственных клеток. Они герметически замкнуты специальным замыкающим аппаратом, связывающим по их краю наружные клеточные мембраны соседних гепатоцитов.

Экзокринная и эндокринная (или метаболическая ) функции печени осуществляется в основном одними и тем же клетками - гепатоцитами. Они отвецтвенны за образование и выделение желчи, а также замногочисленные преобразования веществ,поступающих с кровью в печень. К настоящему времени известно более 500 метаболических функций печени.

Схематически можно выделить следующие основные функции печени:

1.Белковый обмен.

2.Углеводный обмен.

3.Липидный обмен.

4.Обмен витаминов.

5.Водный и минеральный обмен.

6.Обмен желчных кислот и желчеобразование.

7.Пигментный обмен.

8.Обмен гормонов.

9.Детоксицирующая функция.

БЕЛКОВЫЙ ОБМЕH

Участие печени в белковом обмене включает в себя ряд функций:

1. Синтез белка.

2. Распад белка.

3. Переаминирование и дезаминирование аминокислот.

4. Образование мочевины, глютамина и креатина.

5. Специфический обмен некоторых аминокислот.

Синтез белков осуществляется, прежде всего, из свободных аминокислот, которые поступают в обменный фонд печени из трех источников:

1) экзогенные свободные аминокислоты, поступающие с

кровю воротной вены из кишечника;

2) эндогенные свободные аминокислоты и другие продукты

эндогенного белкового распада;

3) аминокислоты, образующиеся в процессе обмена из уг-

леводов и жирных кислот.

У взрослых людей с весом тела около 70 кг 12 кг относятся к белкам, из которых 200-300 г. ежедневно подлежат расходу и неосинтезу. Из них белки мускулатуры составляют 53% и белки печени 20%. После мускулатуры печень - орган с наиболее интенсивным синтезом белка. Печень синтезирует из аминокислот ежедневно 50 г. белка, из которых 12 г. относятся к альбумину.

В печени синтезируются все альбумины, 90% альфа1-глобулинов (альфа1-гликопротеид, альфа1-липопротеид, альфа1-антитрипсин ), 75% альфа2-макроглобулинов ( церулоплазмин, альфа2-антитромбин, альфа2-макроглобулин) и 50% вета-глобулинов (гемопексин, трансферин, вета2-микроглобулин, значительное ко личество липопротеидов ). В условиях патологии печень может синтезировать и гамма-глобулины.

Кроме того, печень синтезирует большое количество прокоагулянтов (фибриноген,протромбин, проконвертин, проакцелерин и антигемофильные факторы).

Поддержание постоянного аминокислотного состава крови также является одной из основных функций печени.Вслучае недостка какой либо аминокислоты с помощью переаминирования и дезаминирования осущесществляется пополнение этого недостатка. Спектр аминокислот, подвозимых в крови портальной вены в печень, претерпевает в печени изменения, поскольку аминокислоты частично могут распадаться до мочевины, частично участвуют в биосинтезе белков или глюкозы, частично проходит через печень неизмененными. Поскольку в печени преимущественно распадаются ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин и метионин), в мускулатуре распадаются главным образом аминокислоты с разветвленной цепью (валин, лейцин или изолейцин), кровь печеночной вены содержит относительно более высокий уровень аминокислот с разветвленными цепями, по сравнению с кровью воротной вены.Аминокислоты с разветвленными цепями в мускулатуре и в головном мозге служат для получения энергии.Напротив,ароматические аминокислоты, которые конкурируют с аминокислотами с разветвленными цепями за транспортные системы в гематоэнцефалическом барьере, превращаются в нейротрансмиттеры.Обезвреживание аммиака в головном мозге достигается посредством образования глютамина из глютамата.Глютамин с кровью транспортируется к почкам и к печени, и служит в почках в качестве субстрата для выведения аммиака в мозге и, следовательно,для регуляции кислотно-щелочного равновесия при помощи почек.В печени происходит обезвоживание аммиака из глютамина через цикл мочевины.Образование мочевины представляет собой определенную ступень обезвреживания мочевины в печени, поскольку мочевина выделяется с мочой, и образование мочевины является необратимым.

Обезвреживание аммиака и функция печени в

качестве регулятора величины рН.

Биосинтез мочевины и глютамина представляет собой важнейшую возможность обезвреживания аммиака печенью.Синтез мочевины происходит в печени, в цикле мочевины, открытом Krebs и Henseleit (46).Глютамин образуется при переносе аммиака из глютамата посредством глютаминсинтетазы.Отщепление ионов аммония от глютамина производится посредством глютаминазы.Синтез и расщепление глютамина происходит совместно в глютаминовом цикле.В соответствии с концепцией метаболического зонирования печеночного ацинуса цикл мочевины и реакция глютаминазы глютаминового цикла локализуется в перипортальной зоне, в то время как реакция глютаминсинтетазы глютаминового цикла находится в перивенозной зоне (32)(рис.34.5).Поскольку фермент, определяющий скорость цикла мочевины, локализующегося перипортально, карбамилфосфатсинтетаза имеет незначительное сродство с ионами аммония (Кm=1-2мМ/л), по сравнению с перивенозно локализуемой глютаминсинтетазой глютаминового цикла (Кm=0,3мМ/л), обезвреживает только при высоких концентрациях аммония в цикле мочевины.Ионы аммиака, которые обезвреживаются при токе перипортальной крови от перипортального в перивенозном направлении не через цикл мочевины, происходит вследствие высокого сродства глютаминсинтетазы к аммиаку еще в перивенозной зоне печеночного ацинуса.Таким образом, аммиак в физиологических концентрацией портальной крови (0,3мМ/л) обезвреживается посредством образования мочевины,а также посредством синтеза глютамина.

Поскольку при синтезе мочевины в печени, наряду с ионами аммония, также используются ионы бикарбоната (см. суммарную формулу на рис.34.5) и синтезируемый в печени, транспортируемый к почкам глютамин выводится в виде ионов аммония посредством печеночной глютаминазы в мочу, и печень в состоянии стабилизировать значение рН посредством изменения скорости синтеза глютамина - таким образом, печень обладает функцией стабилизатора величины рН.

При метаболическом ацидозе в печени понижается скорость синтеза мочевины, в ней снижается уровень бикарбоната.Скорость синтеза глютамина в печени повышается, транспортируемый к почкам глютамин отдает больше ионов аммония и, следовательно, протонов в мочу.При метаболическом алкалозе необратимо повышается синтез мочевины, расходуется больше бикарбоната.Напротив, вследствие уменьшенного синтеза глютамина в печени, почки уменьшают подачу глютамина для выведения ионов аммония в мочу (рис.34.5).

Нарушения метаболизма аминокислот

и синтеза мочевины при болезнях печени.

При острых и хронических заболеваниях печени могут возникать изменения обмена аминокислот и белков вследствие уменьшения функциональной массы гепатоцитов и вследствие наличия портосистемного шунта потока крови.

Нарушения обмена аминокислот при хронических заболеваниях печени выявляются тем, что спектр аминокислот в плазме по сравнению со здоровыми при хронических заболеваниях печени характеризуется понижением содержания аминокислот с разветвленными цепями на 30-50% (лейцин, изолейцин, валин) и повышением содержания ароматических аминокислот (тирозин, фениламин и метионин).Понижение содержания аминокислот с разветвленными ?аминокислотами(цепями) приводит при хронических заболеваниях печени к наблюдаемой гиперинсулинемии.Гиперинсулинемия обусловлена повышенным распадом аминокислот с разветвленными цепями на переферии, в мускулатуре и жировой ткани (84) и, следовательно, к понижению содержания этих аминокислот в плазме.Повышение содержания ароматических аминокислот в плазме при хронических заболеваниях печени объяснсется уменьшением распада этих аминокислот в печени вследствие нарушения функций печени, поскольку содержание ключевых печеночных ферментов распада ароматических аминокислот, для триптофана - триптофанпирролаза, в печени понижено (84).

Поскольку при хронических болезнях печени и при циррозе также уменьшена скорость синтеза мочевины вследствие уменьшения содержания ферментов цикла мочевины, таким образом, объясняется повышение содержания аминокислот плазмы, особенно ароматических аминокислот, а также в уменьшенном распаде аминокислот в цикле мочевины (32).Поскольку обезвоживание ионов аммония в цикле мочевины локализуется в перипортальной зоне печеночного ацинуса, и при циррозе особенно повреждается морфологически перипортальный регион, что объясняется уменьшением скорости синтеза мочевины при хронических заболеваниях печени и наступившей гипераммониемией, а также склонностью к развитию метаболического алкалоза.Метаболический алкалоз имеет место при хронических заболеваниях печени вследствие снижения потребления бикарбоната вследствие уменьшения скорости синтеза мочевины, причем компенсаторно для обезвреживания аммиака в перивенозной зоне печеночного ацинуса может быть повышен синтез глютамина.(32)(рис.34.5).

При наличии застойной печени перивенозная зона печеночного ацинуса необратимо повреждена в отношении обезвреживания ионов аммония посредством синтеза глютамина.Это может приводить к метаболическому ацидозу вследствие уменьшенного выделения аммония почками при застойной печени (32).Таким образом, изменения метаболизма аминокислот и обезвреживания аммония при хронических болезнях печени представляют собой важные факторы в патогенезе изменений кислотно-щелочного равновесия и в возникновении печеночной энцефалопатии.

Нарушения метаболизма белка

при заболеваниях печени.

Изменения белков плазмы при заболеваниях печени могут отражать изменения биосинтеза белка в печени, поскольку многие белки плазмы синтезируются исключительно в печени.

Альбумин: больные с циррозом печени часто имеют пониженный уровень сывороточных альбуминов.Этот уровень может быть отражением пониженного запаса альбуминов в плазме, а может при нормальном запасе плазменных альбуминов быть также выражением эффекта разбавления.Так, у больных с циррозом печени и гипоальбуминемией, а также с асцитом часто наблюдается нормальный запас альбумина в плазме и даже повышенный общий альбумин в теле, вследствие повышения экстраваскулярного запаса альбумина.Таким образом, при характеризации метаболизма альбуминов при болезнях печени следует проводить различие между больными с асцитом и без него.

У больных с циррозом печени без асцита гипоальбуминемия обозначает уменьшение синтеза альбуминов, интраваскулярного запаса альбуминов и общего альбумина всего тела.Ежедневный синтез альбумина может уменьшаться при циррозе с 10-12 г до 4 г.

У больных с циррозом печени с асцитом, несмотря на гипоальбуминемию, синтез альбумина, напротив, очень часто бывает нормальным.Секреция синтезируемого в гепатоцитах альбумина в плазму может нарушаться коллагеном цирроза, так что до 89% новосинтезированного альбумина непосредственно переходит в асцит и, таким образом, несмотря на нормальный синтез альбумина, может возникать гипоальбуминемия.По этой причине уровень сывороточного альбумина не находит выражения в производительности синтеза печенью, вследствие длительного времени полужизни распада альбумина, которое составляет около 3-х недель. Напротив, определение факторов свертывания в крови является отражением производительности синтеза в печени, поскольку время полужизни факторов свертывания очень невелико.

Факторы свертывания: печень играет важную роль в гемостазе, поскольку она ответственна за синтез большинства факторов свертывания и за распад фибринолитических факторов.Печень синтезирует фибриноген (фактор 1) и факторы свертывания 5, 7, 9 и 10, причем, за исключением фибриногена, все другие факторы для синтеза нуждаются в витамине К.Тяжелые острые болезни печени могут, посредством выпадения функции печени, вследствие уменьшения синтеза, привести к быстрому падению содержания факторов свертывания 2, 5, 7 и 10 с удлинением протромбинового времени, поскольку время полужизни факторов свертывания лежит между 2 и 4 днями.Уровень фибриногена в крови, как правило, не уменьшен.Поскльку для синтеза факторов свертывания 2, 7, 9 и 10 также необходим витамин К, который в качестве жирорастворимого витамина в кишечнике всасывается при участии желчных кислот и образуется микробами кишечника, то мальабсорбция, застойная желтуха и стерилизация содержимого кишечника антибиотиками приводят к нарушениям свертывания вследствие дефицита витамина К. Введение витамина К устраняет при нормальной функции печени эти нарушения свертывания.

Наряду с факторами свертывания при тяжелых поражениях печеночной паренхимы вследствие нарушений синтеза активность холинэстеразы и концентрации гаптоглобина и церулоплазмина в плазме понижены.

Экстрацеллюлярный фибриногенез.

матрикс - коллаген.

Соединительная ткань экстрацеллюлярного матрикса печени содержит три основные группы макромолекул: 1. Коллаген; 2. Протеогликан и 3. Гликопротеины, которые все при циррозе печениобнаруживаются по повышенным концентрациям в печени (73).

Коллаген представляет собой гетерогенный класс протеинов, их аминокислотный состав на одну треть представлен глицином и на одну четверть пролином и гидрооксипролином. Коллаген очень устойчив по отношению к протеолитическому распаду, только специфические ферменты (коллагеназы) расщипляют коллаген.

В печени человека можновыделить пять различных типов коллагена, имеющих структурные различия между собой: коллаген типа I, III, IV, V, VI. В нормальной печени человека коллаген типа I и типа III составляют примерно треть всего коллагена печени, который составляет, в общем, 2-8 мг/1г сырого веса печени. Содержание коллагена повышается при циррозе до 30 мг/1мг сырового веса печени, так что в конечной стадии цирроза печени печень может содержать примерно 15 г коллагена. Коллаген типа IV, V и VI в нормальной печени человека количественно представляют собой менее значимые компоненты. Все типы коллагена находятся, в том или ином количественном выражении, в области портального факта, в пространстве Дисса и в фибротических фактах печени, причем гепатоциты, купферовские клетки, клетки Ито, эндотелиальные клетки синусоида, а также клетки портального тракта и воспалительные клетки способны к синтезу коллагена.Фибриногенез: под фибриногенезом понимают образование соединительной ткани, например, в печени.При всех формах цирроза печени до сих пор наблюдалось повышенное содержание коллагена.При биосинтезе коллагена внутриклеточно в качестве предстадий сначала образуется препроколлаген и после отщепления аминокислот получается преколлаген, гидроксилированием остатков лизина или пролина, например, посредством внутриклеточной пролингидроксилазой.Определение активности печеночной пролингидроксилазы в пунктатах печени применяется для характеристики коллагенсинтетазы, поскольку может быть обнаружена корреляция между синтезом коллагена и активностью этого фермента в легочной ткани.Проколлаген подвергается при секреции из клеток, а также внеклеточно,дальнейшим ферментативным превращениям посредством проколлагенпептидаз,до того, как он внеклеточно образует соответствующие структуры коллагеновых фибрилл.На поверхности новообразованных коллагеновых фибрилл, а также и в плазме могут быть образованы проколлагеновые фибриллы.По этой причине производится радиоиммунологическое определение проколлагеновых пептидов, в особенности, проколлагеновых пептидов типа 3, в плазме, для охарактеризации метаболизма коллагена при заболеваниях печени.

Не менее существеена для организма и многостронная роль печени в катаболизме белка. В печени осуществляются все этапы ращепления белковых веществ до образования аммиака, мочевины,глютамина и креатина. Если мочевина и креатин евляютсяпутями обезвреживания аммиака, то глютамин - транспортная форма а ммиака в крови.

Печеночная паренхема осуществляет и катаболизм нуклеоопротеидов с ращеплением их до аминокислот, пуриновых и пиримидиновых оснований. Причем последние превращаются в мочевую кислоту.

Гепатоциты содержат ряд ферментов, обеспечивающих специфический обменотдельных аминокислот. Так, около 90% фенилаланина превращается в печени в тирозин. Из триптофана образуется триптамин, серотанин, никотиновая кислота. Регуляция белкового обмена достаточно устойчевая функция печени.

УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН

Участие печени в углеводном обмене включает в себя следующие функции :

1.Включение галактозы и фруктозы в метобализм.

2.Глюконеогенез.

3.Окисление глюкозы .

4.Синтез ираспад гликогена.

5.Образование глюкороновой кислоты.

Печень занимает ключевые позиции в углеводном обмене: ей пренадлежит главная роль в поддержании стабильной концентрации глюкозы в сывортке крови. Это достигается за счет:

1)синтеза и расходованея глюкозы;

2)активациии торможения глюконеогенеза.

В пострезорбтивной фазе, примерно черер 4 часа после приема пищи, потребность организма в глюкозе составляет примерно 7,5 г в час, причем мозг потребляет 6 г в час и эритроциты 1,5 г в час.Эта потребность в глюкозе покрывается печенью, где 4,5 г в час поставляется за счет распада гликогена и 3 г в час - глюконеогенезом из лактата, аминокислот и глицерина (43).

При обычном питании с потреблением углеводов, равном примерно 100 г эквивалента глюкозы во время еды в ходе фазы резорбции только в первые оба часа после приема пищи всасывается примерно 40-60 г глюкозы в час.Мозг и эритроциты потребляют только примерно 7,5 г в час.Избыточная глюкоза прежде всего воспринимается печенью, превращается в гликоген, жир или в СО2.Инсулин, который при всасывании глюкозы одновременно выделяется в кровь воротной вены, стимулирует это поглощение глюкозы и превращение.

Фруктоза превращается в печени при помощи фермента фруктокиназы во фруктозо-1-фосфат и, наконец,альдолазой печени переводится в триозы глицеринальдегид и дигидроксиацетон-фосфат, которые могут метаболизироваться в лактат.Таким способом в нормальной печени в лактат превращается около 70% поглощенной фруктозы.При инфузии фруктозы происходит повышение уровня лактата в сыворотке в 2-5 раз с развитием лактатацидоза, в то время как при инфузии глюкозы в крови наблюдается лишь двукратный подъем концентрации лактата.Причиной развития лактатацидоза при инфузии фруктозы, в отличие от инфузии глюкозы можно усматривать в том, что вследствие очень высокой активности фруктокиназы в печени, с полувременем, равным 18 минутам, фруктоза очень быстро переводится в печени в лактат.

Галактоза в тонком кишечнике освобождается из лактозы, при пассаже крови воротной вены через печень почти полностью удаляется посредством фосфорелирования специфической галактокиназой из крови.Элиминация галактозы через рот или после внутривенной инъекции галактозы применяется для характеризации функции печени (86).

Нарушения метаболизма углеводов

при заболеваниях печени.

Поскольку печень работает как глюкостат для целей глюкозогомеостаза организма человека, то заболевания печени ведут к гипогликемии, но чаще к гипергликемии ("гепатогенный диабет").Генетически обусловленные дефекты в метаболизме углеводов в печени ведут к тяжелым врожденным заболеваниям с функциональными ограничениями печени.

Гипергликемия и "гепатогенный диабет".

При хронических заболеваниях печени, особенно при циррозах, часто наблюдается нарушение гомеостаза глюкозы.Нарушение гомеостаза глюкозы у больных с циррозом печени выявляется часто при проведении тестов на толерантность к инсулину (18).Примерно половина всех больных с циррозом печени обнаруживают патологическую толерантность печени и в 10% мягкий корригируемый диетой и сульфанилмочевины сахарный диабет(18).

Наблюдаемый при циррозе печени гиперинсулинизм является следствием уменьшенного распада инсулина в печени.С другой стороны, несмотря на повышение периферического уровня инсулина, в крови у больных с циррозом печени наблюдается уменьшение толерантности к глюкозе, у больных с циррозом печени наблюдается резистентность к инсулину.Резистентность к инсулину является следствием уменьшения сродства или числа рецепторов инсулина, поскольку у больных с циррозом печени наблюдается уменьшение числа рецепторов инсулина в моноцитах, эритроцитах и жировых клетках (60,85).В некоторых случаях резистентность к инсулину дополнительно может быть обусловлена дефектом рецепторов, а также нарушением реакций, которые ведут к активированию рецепторов пострецепторными дефектами.Резистентность к инсулину, с другой стороны, снова приводит к уменьшению толерантности глюкозы.Таким образом, патогенез гепатогенного сахарного диабета попадает в порочный круг, в котором заболевание печени ведет к уменьшению степени превращения глюкозы и, следовательно, к гипергликемии.Гипергликемия ведет к гиперинсулинемии, поскольку распад инсулина в печени замедляется при повреждениях печени.Гиперинсулинемия характеризуется ?"Догоп"-регуляцией рецепторов инсулина, и понижением числа рецепторов инсулина, следствием чего является резистентность инсулина.Резистентность инсулина ведет к гипергликемии через понижение превращения глюкозы.

ЛИПИДНЫЙ ОБМЕН

Роль печени в метаболизме липидов и липопротеинов состоит в синтезе липидов (триглицериды, холестерин и фосфолипиды), липопротеинов (ЛГОНП и ЛПВП), апопротеинов, липопротеинов и ферментов метаболизма липопротеинов и жиров (лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), а также в катаболизме хиломикрон, остатков ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.

В липидном и липопротеиновом обмене жирные кислоты с короткими и средними цепями транспортируются из пищи через воротную вену прямо в печень, в то время как жирные кислоты с длинными цепями должны расщепляться в слизистой оболочке тонкого кишечника на триглицериды, они, как и холестерин пищи, транспортируются в виде хиломикрон.Хиломикроны, которые через грудной проток попадают в кровь, посредством липопротеилипазы превращаются в остатки хиломикрон, которые воспринимаются Е-рецепторами аполипопротеинов печени.Экзогенный холестерин здесь смешивается с эндогенным холестерином и выделяется печенью с желчью, метаболизируется в желчные кислоты или с синтезируемыми в печени триглицеридами выводится в кровь в виде ЛПОНП.

ЛПОНП в качестве важнейшего богатого триглицеридами липопротеина синтезируется печенью, в крови подвергается метаболическому каскаду при взаимодействии с липопротеинлипазой и, вероятно, также при участии печеночной триглицеридлипазы в ЛПНП (рис.34.6).ЛПНП представляют собой для переферических клеток главный источник холестерина.С другой стороны, частичы ЛПНП воспринимаются рецепторами ЛПНП гепатоцитов в клетки печени и лизосомальными ферментами разрушаются на компоненты.В гепатоцитах повышение содержания свободного холестерина вызывает торможение HMG-СоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза холестерина, активацию ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы и следовательно, накопление свободного холестерина в форме эфиров холестерина и, наконец, торможение образования рецепторов ЛПНП в клетках, следствием чего является поглощения холестерина.Зависимое от рецепторов поглощение ЛПНП представляет собой существенный элемент регуляции синтеза холестерина в теле и гомеостаза холестерина (10).

Наряду с ЛПОНП в печени также происходит первый этап синтеза ЛПВП, образования ЛПВП и передача их в кровь.При воздействии лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), новообразованные ЛПВП превращаются в ЛПВП, причем освобождается эфир холестерина, который переносится на ЛППП и ЛПВП.ЛПВП транспортируют холестерин из переферических клеток в печень обратно и разрушаются в печени (рис.34.6).Таким образом, ЛПВП представляет собой резервуар для избыточного холестерина переферических клеток, который транспортируется к печени и там образует запас холестерина, который используется для желчной секреции холестерина, распада желчных кислот или для повторной утилизации.Вследствие этой центральной роли печени в метаболизме липопротеинов при заболеваниях печени имеют место качественные и количественные изменения липидов плазмы.

Нарушения метаболизма

липопротеинов при заболеваниях печени.

При заболеваниях печени с желтухой нередко наблюдается повышение неэстерифицированного холестерина в сыворотке, в то время как уровень холестерина оказывается очень часто ?.Пониженный уровень эфиров холестерина в плазме при заболеваниях печени может рассматриваться во взаимосвязи с пониженной активностью лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) в пораженной печени, что находит отражение также в переферической крови и, таким образом, в уменьшенной этерификации холестерина жирными кислотами.При хронической застойной желтухе вследствие регургитации желчи, богатой холестерином и лецитином, в плазме наблюдается повышение свободного холестерина и лецитина в крови.

Гипертриглицеридемия, которая может наблюдаться при остром и хроническом гепатитах, а также при холестазе, и сильно связана с частицами ЛПВП, обогащенными триглицеридами, объясняется понижением активности печеночной липазы, которая в норме отщепляет триглицериды.С другой стороны, появление богатых триглицеридами ЛПВП при застойной желтухе может объясняться понижением содержания эфиров холестерина в частицах ЛПВП вследствие уменьшения активности ЛХАТ при уменьшении образования эфиров холестерина.

У больных с холестазом в плазме в 99% наблюдается особый липопротеин, так называемый липопротеин Х (ЛП-Х), в то время как при отсутствии холестаза ЛП-Х в 97% не может быть обнаружен в плазме (80).Для дифференциального диагноза желтухи, тем не менее, определение липопротеина Х бесполезно, поскольку он повышается при внутрипеченочном и внепеченочном холестазе.

Клинически липопротеинемия при хронической застойной желтухе приводит к образованию ксантом в коже, в которых обнаруживаются ошеломляющие количества прежде всего эстерифицированного холестерина, наряду со свободным холестерином.

ОБМЕН ВИТАМИНОВ Печень участвует в обмене почти всех витаминов.Она заключается в выполнении следующих функций:

1.Участие во всасывании и, прежде всего, жирорастворимых витаминов.

2.Синтез витаминов.

3.Образование биологически активных форм витаминов.

4.Депонировании и выделении избытка витаминов из организма.

ВОДНЫЙ И МИНЕРАЛЬНЫЙ ОБМЕН

Роль печени в поддержании минерального обмена заключается главным образом в ее участии обмена и депонирования меди, железаи и цинка.

Участие печени в водно-солевом обмене связано:

1) с поддержанием онкотического давления плазмы;

2) с регуляцией уровня натрия и калия плазмы крови путем влияния на уровень альдостерона в плазме крови.

ОБМЕН ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ И ЖЕЛЧЕОБРАЗОВАНИЕ

Желчные кислоты подвергаются кишечно-печеночной циркуляции.Ежедневно в печени синтезируется 200-600 мг желчных кислот из холестерина.Этот синтез выравнивается дневной потерей желчных кислот в кале (200-600 мг) и в моче (0,5 мг), так что запас желчных кислот в организме человека остается постоянным и равным 3 г. В печени также происходит конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином, сульфатирование, глюкуронирование и глюкозирование.Выделяемые в желчь желчные кислоты при голодании преимущественно попадают в желчный пузырь.Во время пищеварения после сокращения желчного пузыря запас желчных кислот 2-3 раза проходит кишечно-печеночный цикл, причем основная часть желчных кислот резорбируется в терминальной части тонкого кишечника, так что ежедневно, в случае 3-4-кратного приема пищи 12-36 г желчных кислот поступает в тонкий кишечник.Только незначительная часть желчных кислот поступает в толстый кишечник и метаболизируется ферментами микробов.Часть этих желчных кислот резорбируется в толстом кишечнике.Резорбируемые в кишке желчные кислоты кровью воротной вены доставляются к печени и большей частью воспринимаются гепатоцитами.Небольшая часть желчных кислот экстрагируется гепатоцитами из крови воротной вены и поступает в переферическую циркуляцию, так что при физиологических условиях концентрация желчных кислот в переферической крови составляет 120-200 мкг/дл (3-5 мкмоль/л), что очень низко.Циркулирующие в переферической крови желчные кислоты лишь незначительно выделяются с мочой (0,5 мг/сут=1,3 мкМ/сут), поскольку печень эти желчные кислоты экстрагирует с высокой эффективностью и выделяет с желчью.Таким способом запас желчных кислот сохраняется посредством кишечной экстракции и секреции в желчь (рис.34.7)(14).

Синтез желчных кислот.

В печени происходит синтез первичных желчных кислот (холевая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного холестерина.Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в 7а-гидроксилировании холестерина при воздействии расположенной в микросомах холестерин-7а-гидроксилазы.Это ферментативное 7а-гидроксилирование холестерина является шагом, определяющим скорость биосинтеза желчных кислот, активность фермента холестерин-7а-гидроксилазы регулируется количеством желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной вены, посредством торможения по принципу обратной связи.Последующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолестен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты.При помощи 12а-гидроксилирования посредством расположенной в эндоплазматическом ретикулуме 12а-гидроксилазы происходит синтез холевой кислоты.После прохождения этого места разветвления в цитозоле происходит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в 3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стероидном ядре заканчиваются, причем две гидроксигруппы являются предступенями для хенодезоксихолевой кислоты или три гидроксигруппы являются предступенями холевой кислоты в стероидном ядре, то происходит укорочение боковой цепи в митохондриях после гидроксилирования у С-24 и образуются С-24 желчные кислоты, т.е. хенодезоксихолев