Скачать

Дифференцированная терапия при депрессиях и комороидной патологии

Созданиепсихотропных препаратов открьшо революционный этап в развитии психиатрии. Входе фундаментальных исследований, посвященных всестороннему изучениюпсихотропных средств, была основана психофармакология. Внедрение в клиническуюпрактику принципиально новых медикаментов впервые обеспечило возможностьэффективного лечения психических заболеваний.
Прогресс в области терапии депрессий, которой посвящено этосообщение, наметился с открытием первых антидепрессантов (тимоаналептиков).
В 1957 и 1958 гг. почти одновременно было обнаруженоантидепрессивное действие двух препаратов: производного гидразида изоникотиновойкислоты, ингибитора моноаминооксидазы - МАО (фермента, обеспечивающегометаболизм серото-нина и норадреналина в синаптической щели) -ипрониазида исоединения трициклической структуры - тофранила (имипрамина). При этомантидепрессивная активность ни одного из этих препаратов не была предсказаназаранее. Ипрониазид был синтезирован как аналог противотуберкулезного препаратаизониазида и первоначально предназначался для применения во фтизиатрии.Американским психиатрам (Натан Кляйн и соавт., 1958) удалось доказать, что"эйфоризирующее" действие этого препарата не является его побочнымэффектом, а представляет собой одно из свойств эффективного антидепрессанта.Имипрамин синтезирован как соединение, имеющее структурное сходство с нейролептикамипромазином и хлорпромази-ном, и швейцарский психиатр Роланд Кун (1957) впервыеобнаружил, что новый препарат, не обладая нейролептическим эффектом, улучшаетсостояние больных депрессиями (рис. (1)).
Следует подчеркнуть, что элементы случайности, сопровождавшиепоявление первых антидепрессантов, не противоречат представлению о закономерномразвитии психофармакологии благодаря достижениям биологической, медицинской ихимической наук, определивших к началу 50-х годов возможность появления этойновой отрасли научных знаний. Одним из таких закономерных итогов в ее развитииявляется создание через 30 лет антидепрессантов современных генераций.
Заслуга экспериментального изучения фармакологических свойствпервых зарубежных антидепрессантов и синтеза оригинальных отечественных средствэтого класса в России принадлежит коллективу ВНИХФИ. Основоположником этогонаправления является проф. МДМашковский (рис. (2)). В том же научном центре приего непосредственном участии синтезирован первый обратимый ингибитор МАО типа А- пиразидол и ряд других оригинальных отечественных препаратов.
Большой вклад в исследование проблемы психо-фармакотерапиидепрессивных расстройств внесли отечественные психиатры. Разработкатеоретических подходов к анализу психопатологии и лечению депрессий, внедрениеантидепрессантов в клиническую практику связаны с деятельностью такоговыдающегося клинициста, как акад. АВ.Снежневский, а также с именами проф.Г.Я.Авруцкого и других исследователей.
На рис. (3) представлена систематика антидепрессантов, используемых для лечения не толькоаффективных, но также тревожно-фобических и других психических расстройств. Препараты этого класса расположены по генерациям: I поколение -традиционные,"классические" антидепрессанты, до сих пор являющиеся эталоном при проведении сравнительных исследований; второй ряд образуют современныеантидепрессанты, относящиеся ко II и следующим поколениям.
В отличие от антидепрессантов I поколения, ти-моаналептикивторого и последующих поколений разрабатываются с учетом современных нейроби-ологических гипотез, согласно которым в основе депрессий лежатнарушения синаптической передачи. Поскольку в свете этих гипотез ключевые патогенетические механизмы депрессий связывают с функциональным дефицитомсеротонинергичес-кой и сложной дисрегуляцией норадренергичес-кой систем, синтезированы антидепрессанты, избирательно и эффективно воздействующие на этисистемы. К ним соответственно принадлежат: селективные ингибиторы и селективные стимуляторы обратного захвата серотонина (СИОЗС и ССОЗС), селективные блокаторыобратного захвата норадреналина (СБОЗН). К тимоаналептикам, оказывающим свое терапевтическое действие путем потенцирования синаптической передачи в обеихэтих нейротрансмиттерных системах, к препаратам "двойного действия", как их сейчас называют, относятся селективные ингибиторы МАО типа А - ОИМАО-А,а также СИОЗСиН и НаССА.

Рис. (4) не нуждается в комментариях - на нем представлены средние суточные дозы антидепрессантов.
Переходя к обсуждению рис. (5), важно напомнить, что созданная еще в 1965 г. П.Кильхольцем клиническая классификацияантидепрессантов, в которой средства этого класса ранжируются в зависимости от выраженности стимулирующих или се-дативных свойств в порядке их нарастания илиубывания, не утратила своего значения и сегодня.
Если обратиться к более поздним систематизаци-ямантидепрессантов, в частности, к одной из них, представленной автором статьи в "Руководстве по психиатрии" под ред. АВ.Снежневского ивоспроизведенной на рисунке с учетом клинического действия тимоаналептков современных генераций, то легко убедиться в следующем. По сравнению сконтинуумом П.Кильхольца, предполагающим распределение клинических свойств антидепрессантов между двумя полюсами: стимулирующий - седатив-ный эффект, вего центре выделяются препараты со сбалансированным действием.
Легко убедиться, что в большинстве других руководств, выполненных за последние два десятилетия,сохранились сходные подходы к систематике антидепрессантов. Тем не менее, как показывает клинический опыт, накопленный нами в последние годы и совпадающий сданными международных исследований, при выборе антидепрессантов необходимо учитывать не только свойства препарата (спектр психотропной активности), но иособенности психопатологической структуры депрессий.
С этой( точки зрения традиционные систематизацииантидепрессантов нуждаются в уточнении. Чтобы в этом убедиться, обратимся к рис. (6).

На нем представлены данные метаанализа сравнительнойэффективности антидепрессантов различных групп при типичных (витальных) депрессиях. Можно видеть, что линия тренда, объединяющая доли респондеров вкаждой из тестируемых групп антидепрессантов - как традиционных, ТТ ТА, так и современных - СИОЗН, СИОЗС, ССОЗС, находится примерно на одном уровне и необнаруживает статистически достоверных различий в этих случаях. Это значит, что при типичных депрессиях эффективно большинство антидепрессантов. Выборпрепаратов зависит в первую очередь от тяжести состояния.
Рис. (7) демонстрирует, что критерии выбора антидепрессантов при типичной депрессии во многомопределяются ее тяжестью. При тяжелых, острых состояниях, когда необходимо мощное психо-тропное воздействие, показаны ТЦА (амитрипти-лин, анафранил,мелипрамин). Такая предпочтительность определяется возможностью проведения уже на первых этапах лечения интенсивной терапии путем парентерального(внутримышечного, внутривенного капельного) введения психотроп-ных средств.
Иная стратегия используется при лечении депрессий среднейтяжести и легких. Препаратами выбора в подобных случаях являются антидепрессанты II и следующих поколений, тогда как ТЦА назначаются только припоявлении признаков резис-тентности.
Итак, чем ближе структура депрессии к типичной, тем большевероятность, что эффективным окажется любой антидепрессант при условии его применения в адекватных дозах и выбора пути введения с учетом степени тяжести,индивидуальной переносимости, побочных эффектов и др. Эти дополнительные критерии, которые при терапии умеренно выраженных и легких депрессий особенноважно учитывать, представлены на рис. (8).
Эффективность терапии во многом зависит от того, насколькопри назначении того или иного препарата врач осведомлен о таких его общих свойствах, как, например, влияние на массу тела. Если одному больному, которыйв депрессии резко похудел, показана терапия антидепрессантами, способствующими повышению массы тела (например, ТЦА), то другому, у которого увеличение массытела может поддерживать депрессивные опасения физической несостоятельности, следует назначить препараты, не влияющие на аппетит (например, ССОЗС).
Известно, что прием СИОЗС может сопровождаться сексуальными дисфункциями - они выявляются почти у 45% больных, в то время как СИОЗСиН илиНаССА такими побочными эффектами не обладают.
Имеют значение и такие индивидуальные критерии, как возрастпациента, его толерантность к пси-хотропным средствам.
На рис. (9) изображена типологическая схема, на ней типичная(витальная) депрессия выглядит центром, вокруг которого располагаются остальные варианты, образующие множество атипичных депрессий. И это не случайно, потомучто в картине типичной депрессии присутствуют признаки как позитивной (тоска, тревога, психомоторное торможение, идеи малоценности), так и негативной(ангедония, депрессивная девитализация) аффек-тивности. При этом собственно аффективное расстройство первично, а все остальные составляющие, например,навязчивые или бредовые идеи, являются производным депрессии, вытекают из нее и по мере ее редукции подвергаются обратному развитию. Именно поэтому помогаютвсе антидепрессанты.
Иначе обстоит дело с атипичными депрессиями. На рис. (9) образующее их кольцо разделено пунктиром на две части. Сверху на светлом полепомещены те депрессии (А), которые формируются путем видоизменения собственно депрессивных расстройств. В картине таких состояний преобладают явлениянегативной аффективности: апатия, адинамия, психическая анестезия.
На темном поле (Б) выделяются: Б1 - депрессии, формирующиесяпутем акцентуации одной из об-лигатных составляющих аффективного синдрома: тревожная, ипохондрическая, самоистязающая депрессия; Б2 - депрессии, прикоторых наблюдается присоединение к гипотимии психопатологических проявлений неаффективных регистров: депрессии с навязчивостями, с бредом, с истерическимирасстройствами.
Понятно, что при лечении атипичных депрессий ситуация с выбором применяемых препаратов существенно усложняется - именно в этих случаяхнеобходимо использование антидепрессантов, обладающих селективной психотропной активностью.
Представленное на рис. (10) распределение антидепрессантов в соответствии с типологией депрессии отражает принципы выбора терапии: притипичной депрессии показаны все антидепрессанты; при атипичных необходим дифференцированный подход с учетом селективности используемых средств.
При депрессиях с преобладанием негативной аф-фективности предпочтительны препараты, обладающие селективным активирующим действием: изСИОЗС - флуоксетин и циталопрам; ОИМАО-А -пиразидол, моклобемид; СИОЗСиН - милнаципран.
При аффективных расстройствах, протекающих с тревогой, навязчивостями, истерическими, ипохондрическими и другими расстройствамипоказаны антидепрессанты с селективным седативным эффектом: из СИОЗС - флувоксамин, пароксетин, сертралин; ССОЗС - тианептин; СБОЗН - миансе-рин;НаССА - миртазапин.
При выборе методики терапии важно учитывать и следующее обстоятельство. Депрессивные состояния, особенно атипичные, стертые формы,могут образовывать коморбидные связи с другими психопатологическими расстройствами.
Обсуждение этих связей предваряет рис. (11).
Коморбидные соотношения в этих случаях подразделяются на три типа: поглощающий, синергич-ный и автономный.
При первом типе расстройства других психопатологических рядов (тревога, навязчивости, бредовые идеи самоуничижения и самообвинения и др.)являются составной частью гипотимии (типичная депрессия). Поскольку, как уже говорилось, такого рода коморбидные расстройства редуцируются -по мереобратного развития аффективных расстройств отпадает и необходимость в применении психотропных средств, действие которых выходит за пределывозможностей тимоаналептиков. Лечение проводится в режиме монотерапии антидепрессантами.
Синергичный тип коморбидности отражает присоединение к депрессии относительно независимых, но обнаруживающих аффинитет к аффективнымрасстройствам психопатологических образований (ипохондрические фобии, бредовые идеи виновности и др.). Лечение проводится либо антидепрессантами с элективнымпротивотревожным действием, либо антидепрессантами в сочетании с транквилизаторами или атипичными нейролепти-ками (сульпирид, рисперидон,оланзапин и др.).
При коморбидности автономного типа реализуется взаимодействие депрессивных и полностью независимых от них расстройств аффективных регистров(мизофобия, фобия экстракорпоральной угрозы, бредовые идеи, неконтруэнтные аффекту). В картине таких депрессий коморбидные расстройства так жесамостоятельны, как и аффективная составляющая синдрома. В этих случаях показана стратегия комбинированной терапии, предусматривающая сочетаниеантидепрессантов с транквилизаторами и антипсихотическими средствами.
Однако каждому врачу, имеющему минимальный опыт работы вклинике депрессий, очевидно, что даже при правильном выборе схемы лечения мы далеко не всегда получаем положительный эффект.
Представленные на рис. (12) данные основаны на оценке эффективности терапии различными антидепрессантами по результатамплацебо-контроли-руемых исследований. Лечение проводилось в условиях общемедицинской сети, где, естественно, чаще наблюдаются наиболее легкие формыдепрессий. Тем не менее, только 50-63% больных можно отнести к респондерам, а у остальных достичь положительного эффекта не удается. Причем применение современныхантидепрессантов не очень существенно оптимизирует результаты лечения.
В этой связи возникают два взаимосвязанных вопроса: с какимифакторами связана резистентность к терапии антидепрессантами и каким образом ее преодолеть? В заключение обратимся к ответам на эти вопросы (13).
Два наиболее существенных фактора терапевтической резистентности связаны с неблагоприятными тенденциями, заложенными в течениисамой депрессии, точнее депрессивной болезни, как ее обозначают некоторые современные исследователи. Речь идет, во-первых, о тенденции к хронифи-кации -чем длительнее депрессия, тем меньше шансов добиться положительного ответа на терапию. Вторая тенденция связана с рекуррентностью течения аффективногорасстройства - чем больше депрессивных эпизодов переносит больной, тем выше для него риск оказаться нон-респондером к проводимой терапии.
Следующий фактор терапевтической резистентности - клиническая атипия депрессии. В том случае, еслирасстройство протекает с преобладаниемнегативной аффективности, можно предсказать ее резистентность к психотропным средствам.
И, наконец, терапевтический прогноз ухудшается при сочетании депрессии с соматическим или другим (неаффективным) психическим заболеванием.
Преодоление резистентности проводится "шаг за шагом" и предполагает целый ряд последовательных мероприятий, имеющих своюсистему, алгоритм (рис. (14)).
На первом этапе ремиссии возможно добиться путем использования различий в механизме действия антидепрессантов.
На втором этапе предполагается комбинированное использование совместимых между собой антидепрессантов современных генераций; на третьемэтапе к одному из них присоединяются ТЦА или СБОЗН; на четвертом - психотропные средства других классов (анксиолитики, антипсихотики).
Если ни на одном из этих этапов ремиссия все же не наступает, то необходимо усилить эффект комбинированной терапии с помощью внутривенногокапельного введения психотропных средств (пятый этап).
В том случае, если перечисленные терапевтические стратегии непривели к успеху, есть шанс его добиться, используя наиболее мощное из всех применяемых сегодня биологических воздействий -электросудорожную терапию.