Скачать

Виробництво очних лікарських форм

У сучасних фармакопеях і НТД різних країн до офтальмологічних засобів висуваються такі ж вимоги, як і до ін'єкційних розчинів: вони повинні максимально очищатися від механічних і мікробних забруднень, мати точну концентрацію речовин, бути ізотонічними, стерильними і стабільними, а в окремих випадках мати пролонговану дію і буферні властивості.

Крім того, необхідно враховувати і той факт, що фізіологічна область рН сльозової рідини, як і рН крові, складає 7,4 (безболісна), область терпимості охоплює рН від 7 до 9, причому відхилення в кислий бік чутливіші для ока. Дослідним шляхом встановлено, що розчини з рН нижче 5,8 і вище 11.4 в 99% випадків викликають подразнення ока.

Для досягнення необхідного значення рН розчинів для очей застосовуються в основному фосфатні, ацетатні та інші буферні розчини.

Виготовлення очних лікарських засобів здійснюють в асептичних умовах: це обумовлено тим, шо вони наносяться на кон'юнктиву хворого ока. У нормі сльозова рідина містить лізоцим, що володіє здатністю руйнувати мікроорганізми, що потрапили на кон'юнктиву, проте при очних захворюваннях вміст лізоциму (мурамідази) у сльозовій рідині знижується і око виявляється недостатньо захищеним від дії мікроорганізмів. У зв'язку з цим, умови проведення технологічного процесу виробництва ОЛЗ і всі підготовчі операції повинні бути такими ж, як і у виробництві інших стерильних лікарських форм.

Серед офтальмологічних ОЛЗ найбільшу питому вагу мають очні краплі, мазі, вставки.

Відповідно до визначення Державної фармакопеї України очні лікарські засоби– це стерильні рідкі, м'які або тверді препарати, призначені для нанесення на очне яблуко і (або) кон'юнктиву чи для введення в кон'юнктивальний мішок. Очні лікарські засоби класифікують таким чином:

—очні краплі;

—очні примочки;

—очні м'які лікарські засоби;

—очні вставки.

Крім того, до них також належать:

– офтальмологічні ін'єкції:

а) субкон'юнктивальні, які вводять в кон'юнктивальний мішок, звідки лікарська речовина дифундує через склеру в око;

б) ретробульбарні, які вводять за очне яблуко;

—очні спреї;

—мазі для повік, призначені для застосування на зовнішній поверхні очної повіки;

—рідини для обробки контактних лінз – стерильні, зволожувальні і дезінфікувальні водні розчини для зберігання, очищення та полегшення аплікації контактних лінз або контактних стекол офтальмологічних приладів, які використовуються для досліджень ока.

На сьогоднішній день вимоги до препаратів, які застосовуються в офтальмологічній практиці, значно зросли. Сучасні фармацевтичні кодекси, специфікації різних країн, Державна фармакопея України не роблять суттєвої різниці між ліками для лікування захворювань очей і парентеральними препаратами. І ті і інші повинні бути максимально звільненими від механічних і мікробних забруднень.

Лікарські засоби для очей мають бути: стерильні, стабільні, ізотонічні (осмолярні або осмоляльні), містити точне дозування лікарської речовини, не мати видимих неозброєним оком механічних забруднень, деякі повинні мати пролонговану дію, зручні в застосуванні.

Необхідність виготовлення очних лікарських форм у асептичних умовах зумовлюється тим, що вони наносяться на кон'юнктиву хворого ока. За нормальних умов слізна рідина містить особливу антибіотичну речовину – лізоцим (за сучасною класифікацією ферментів має назву муромідаза), який здатний до лізису мікроорганізмів, що потрапляють на кон'юнктиву. При більшості захворювань очей кількість лізоциму в слізній рідині знижується, у результаті чого око стає недостатньо захищеним від впливу мікроорганізмів, тому застосування нестерильних ліків може призвести до важких наслідків, іноді навіть до втрати зору.

Проблеми уникнення мікробного обсіменіння і псування лікарських засобів для очей пов'язані з тим, що в цих ліках можуть створюватися сприятливі умови для розмноження мікроорганізмів. Ступінь ризику обсіменіння ліків залежить від багатьох чинників, таких як: наявність патогенної мікрофлори у повітрі виробничого приміщення, порушення режимів стерилізації, умов застосування тощо. Мікробна контамінація неприпустима не лише з санітарно-гігієнічної точки зору, але й з позиції збереження хімічної стабільності ліків, оскільки обсіменіння мікроорганізмами прискорює розкладання лікарських препаратів під дією бактеріальних ферментів і призводить до їх псування внаслідок різноманітних реакцій (окиснення, відновлення, полімеризації тощо). У зв'язку з цим умови проведення технологічного процесу виробництва очних лікарських засобів та всі підготовчі операції мають бути такими, як і під час приготування інших стерильних лікарських препаратів.

Особливо зростає роль асептичних умов при виготовленні очних лікарських засобів, що не підлягають термічній обробці (стерилізації), а також тих, що містять термолабільні лікарські речовини (спреї, емульсії, суспензії тощо). При нагріванні в них різко посилюються процеси кристалізації, флокуляції і коалесценції. Дотримання правил асептики – єдиний спосіб забезпечення належної якості таких ліків.

На практиці це досягається завдяки тому, що термолабільні речовини в асептичних умовах розчиняють у попередньо простерилізованому розчиннику або в основі для мазі в стерильному посуді, додаючи за необхідністю консерванти і стабілізатори. Для гарантування стерильності деякі розчини фільтрують через фільтри, здатні затримувати мікроорганізми. Наповнення первинної тари та закупорювання теж слід проводити в асептичних умовах. Ці маніпуляції здійснюються в спеціальних блоках, модулях, боксах, де ступінь чистоти дорівнює класу А або В.

Очні лікарські препарати, що містять термостабільні речовини, готують у виробничих приміщеннях класу С або Д з обов'язковою стерилізацією (термічною, газовою або радіаційною).

Лікарські речовини, які застосовуються у складі очних засобів, за ступенем стійкості під час стерилізації умовно поділяють на такі групи, водні розчини яких:

Ø витримують стерилізацію при температурі 100–120 °С протягом 30 хв без додавання стабілізаторів;

Ø не витримують теплової стерилізації (антибіотики, коларгол, протаргол, срібла нітрат, дезоксирибонуклеаза, лідаза, трипсин, хімопсин, етакридин, фізостигмін);

Ø витримують стерилізацію при температурі 100 °С протягом 15–30 хв із додаванням стабілізаторів і консервантів.

Додавання консервантів проводиться в тому разі, коли не можна гарантувати збереження стерильності під час застосування лікарської форми або тоді, коли запобігти мікробній контамінації іншими засобами неможливо. Але вибір консерванта має бути науково обґрунтованим і валідованим, щоб не завдати шкоди хворому та забезпечити високу якість препарату.

Ізотонічність – необхідна умова приготування очних лікарських форм. Відомо, що як гіпертонічні, так і гіпотонічні розчини погано переносяться хворими. Це пояснюється тим, що при введенні розчину з великим осмотичним тиском (вище 725,2 кПа) у результаті різниці тисків вода виділяється з клітин, які контактують з розчином, що призводить до їх зморщування. Уведення ж розчину з невеликим осмотичним тиском викликає розбухання клітин, при цьому відбувається розривання клітинної оболонки. В обох випадках ці явища супроводжуються сильним відчуттям болю. Тому важливим технологічним завданням є виготовлення очних препаратів, осмотичний тиск яких відповідав би осмотичному тискові слізної рідини.

Велике значення при застосуванні очних лікарських форм має значення рН розчину. Середнє значення рН слізної рідини – 7,4. Очні засоби з таким значенням рН найбільш сприятливі з огляду на сприйманість організмом. Однак відносно комфортними є також препарати, що мають рН від 5,8 до 9,0. Очні засоби з іншими значеннями рН викликають сильну сльозотечу, відчуття печії, різі. Для регулювання значення рН очних крапель застосовують буферні розчинники (фосфатні, боратно-ацетатні, цитратно-фосфатні та інші), прагнучи при цьому забезпечити як терапевтичний ефект, так і добру сприйманість крапель при інстиляціях.

Застосування буферних розчинників поруч зі збільшенням хімічної стабільності в ряді випадків сприяє підвищенню терапевтичної активності лікарських компонентів очних крапель, а також зменшує почуття дискомфорту в ділянці очного яблука. Виготовлення очних крапель на буферних розчинниках здійснюється вибором такого буферного розчину, склад і рН якого максимально забезпечують стабільність лікарської речовини в лікарській формі. Правильно підібрані розчинники дозволяють регулювати концентрацію водневих іонів не тільки для стабілізації розчинів, але й для створення такого значення рН, при якому лікарські речовини виявляють максимальний терапевтичний ефект.

Пролонгування дії лікарських речовин має важливе значення в терапії багатьох захворювань, оскільки забезпечує стабільну концентрацію активних інгредієнтів на терапевтичному рівні протягом тривалого часу.

Вимоги, що висуваються до препаратів пролонгованої дії, полягають у тому, що оптимальний рівень лікарської речовини в них має забезпечуватися протягом зазначеного часу, його концентрація не повинна піддаватися значним коливанням у міру вивільнення з лікарської форми, а прийоми, які використовуються для одержання ефекту пролонгації, мають бути економічними і не впливати негативно на організм.

Серед способів пролонгування виділяють: використання в'язких розчинників, додавання до складу біорозчинних полімерних речовин або розробку нових лікарських форм з регульованою швидкістю вивільнення діючих речовин.

Для збільшення тривалості дії лікарських речовин в очних краплях намагалися замінити воду різними маслами: стерильним риб'ячим жиром, рафінованою олією соняшниковою, однак значного поширення ці розчинники з різних причин не отримали. Останнім часом для заміни води були запропоновані біорозчинні полімерні матеріали синтетичного походження, використання яких для депонування лікарських речовин знімає шкідливі наслідки, пов'язані з тривалою дією полімерних виробів на організм. У той же час дослідження біодеструкції цих полімерів в організмі та в змодельованих середовищах є необхідним етапом на шляху вдосконалювання старих і створення нових матеріалів, які здатні руйнуватись під впливом чинників зовнішнього середовища.

Альтернативною формою пролонгованих препаратів для очей є очні вставки.

Очні краплі є найбільш розповсюдженою лікарською формою в офтальмології. Вони являють собою стерильні водні та масляні розчини або суспензії, що містять одну або більше діючих речовин, призначених для інстиляції в око. Інстилювання проводиться крапельним способом на рогівку ока або в кон'юнктивальний мішок нижньої повіки. В окремих випадках для забезпечення стабільності очних крапель їх можуть випускати в сухій, стерильній формі, яка безпосередньо перед використанням розчиняється або суспендується в запропонованій стерильній рідині.

Як розчинники для очних крапель застосовуються вода для ін'єкцій, буферні розчинники, стерильні жирні олії (персикова, мигдалева та інші), вазелінове масло.

Розрізняють водні очні краплі з добре розчинних у воді лікарських речовин (30%-вий розчин натрію сульфацилу, 0,25%-вий розчин цинку сульфату, 1%-вий розчин атропіну сульфату, 25% – вий розчин гоматропіну гідроброміду, 25% – вий розчин скополаміну гідроброміду, 1%-вий розчин пілокарпіну гідрохлори-ду), малорозчинних у воді (0,01%-вий розчин фосфаколу, 0,005 і 0,01%-ві розчини арміну) і масляні краплі (0,01 і 0,02%-ві розчини пірофосу, 5%-вий розчин клофосфолу).

Основні вимоги, що ставляться до якості очних крапель – стерильність, певна величина рН і осмотичного тиску, кількісний вміст діючих речовин, відсутність механічних включень, в'язкість, прозорість – описано в усіх провідних фармакопеях світу. Не менш важливими є і споживчі властивості крапель: комфортність під час інстиляцій, зручність застосування, неможливість розкриття упаковок дітьми.

Термін «комфортність» визначає відповідність значень рН і осмотичного тиску (ізотонічності) очних крапель і слізної рідини. Очні краплі зі значенням рН = 7,4 найбільш сприятливі з огляду сприйманості оранізмом. Важливим показником комфортності очних крапель при інстиляції є осмотичний тиск. Характеристикою осмотичного тиску розчинів є ізотонічність і осмоляльність (осмолярність). У нормі слізна рідина має такий же осмотичний тиск, як плазма крові (приблизно 730 кПа). На здорове око не чинять болісної дії розчини з осмолярністю, еквівалентною концентраціям натрію хлориду в межах 0,6–2,0%, що відповідає 220–680 моль/л. Гіпертонічні та гіпотонічні водні розчини при інсталяції в око викликають дискомфорт і погано переносяться хворими, тому очні краплі потребують ізотонування.

Однак у літературі є дані, що неушкоджене око краще переносить гіпотонічні розчини, ніж гіпертонічні. Ізотонія є небажаною, якщо лікарська речовина має пройти через неушкоджене око до його передньої камери. Для оперованих й ушкоджених очей рекомендовано ізотонічні розчини, а для неушкоджених – тільки в тому разі, якщо речовина повинна краще впливати на його поверхню. Виняткові випадки мають обговорюватися в пояснювальній документації, про що зазначається в ДФУ.

Необхідною умовою для виробництва очних крапель є стабільність, оскільки великосерійне виробництво вимагає, щоб терміни придатності препаратів були досить тривалими. Руйнування лікарських речовин у краплях може відбуватися при стерилізації і тривалому зберіганні.

Основними причинами нестабільності водних очних крапель є гідроліз лікарських речовин, їх окиснення і забруднення розчинів мікроорганізмами. До стабілізаційних факторів належать: уведення буферних розчинів, склад і рН яких найбільшою мірою забезпечують не тільки стабільність лікарських речовин, але і виявлення максимального терапевтичного ефекту; консерванти й антиоксиданти.

Солі алкалоїдів і синтетичних азотистих основ, а також інші речовини, стійкі до гідролізу й окиснення в кислому середовищі, рекомендується в очних краплях стабілізувати розчином кислоти борної 1,9–2%-вим. Борна кислота є недостатньо ефективним стабілізатором для таких очних крапель: розчину атропіну сульфату, пілокарпіну гідрохлориду, скополаміну гідроброміду, дикаїну і новокаїну. У зв'язку з цим для подібних речовин рекомендують як стабілізатор комбінацію розчинів кислоти борної і левоміцетину, наділених консервуючими та ізотонуючими влас тивостями. Так, розчини пілокарпіну гідрохлориду 1%-вого і атропіну сульфату 1%-вого, приготовлені на розчині кислоти борної 1,9%-вому з розчином левоміцетину 0,2%-вим, залишаються стійкими протягом 16–24 місяців.

У лужному середовищі стійкі сульфацил-натрій, норсульфазол та інші, тому їх можна стабілізувати розчинами натрію гідроксиду, натрію гідрокарбонату, натрію тетраборату та буферними сумішами з лужним значення рН.

Лікарські речовини, стійкі в нейтральному чи слаболужному середовищі, стабілізують у розчинах різними буферними сумішами, натрію цитратом і под.

Для стабілізації водних розчинів легкоокиснюваних речовин як антиоксиданти застосовують натрію сульфіт і метабісульфіт та ін.

Деякі нестійкі препарати можуть випускатися у вигляді наважки сухої речовини у флаконах, яку розчиняють у воді для ін'єкцій або іншому стерильному розчиннику перед використанням.

Біологічна доступність очних лікарських засобів значною мірою залежить від часу контакту лікарської речовини з тканинами в передрогівковій ділянці ока. Збільшення тривалості дії лікарських речовин дозволяє зменшити дозу та частоту вживання лікарського засобу, нерідко уникнути побічної дії.

З метою уникнення вимивання, а також продовження дії лікарських речовин в очних краплях робилися спроби збільшити в'язкість розчинів застосуванням натуральних олій (стерильної персикової, мигдальної), але значного поширення ці розчинники з різних причин не отримали. До їх вад відносять утворення жирової плівки, неповне вивільнення речовин, підвищену сльозотечу, що швидко вимиває діючі речовини. На сьогодні рекомендована в'язкість очних крапель має перебувати в межах 15 – 30 мПа*с при 37 °С, а коефіцієнт заломлення – 1,336–1,338.

За останній час з метою пролонгування дії очних крапель використовують біорозчинні полімерні матеріали синтетичного походження – полівініловий спирт (ПВС), поліакриламід та ін. Широкого використання набули водні розчини метилцелюлози в концентрації 0,5–2%, що мають високу в'язкість і коефіцієнт заломлення (1,336), близький до аналогічного коефіцієнта у води (1,334), що має суттєве значення для забезпечення нормального зору. Однак метилцелюлоза затримує процеси регенерації епітелію рогівки, а в деяких випадках викликає подразнення тканин ока, у зв'язку з чим окреслилася тенденція до скорочення виробництва очних крапель з використанням метилцелюлози.

Зараз на основі метилцелюлози випускають очні краплі: 25% – ві розчини гідробромідів гоматропіну і скополаміну, 1%-вий роз чин пілокарпіну гідрохлориду і 30%-вий розчин сульфацил-натрію розчинного.

Для пролонгування дії очних крапель використовують й інші похідні целюлози – карбоксиметилцелюлозу, а також її сіль натрій-КМЦ, метилоксипропілцелюлозу, які добре розчиняються у воді і легко змішуються зі слізною рідиною.

Для підвищення в'язкості водних очних крапель використовують 1,5%-вий ПВС. Він не подразнює слизової оболонки ока, не порушує цілісність епітелію рогівки і прискорює епітелізацію еродованої рогівки, а також сприяє загоєнню виразок і опіків рогівки. Розчини ПВС можна вводити у відкриту очну рану. Він сумісний з більшістю лікарських речовин і консервантів. Застосування ПВП і ПВС викликає деяке зниження поверхневого натягу. Щоб лікарський розчин рівномірно розподілявся рогівкою, його поверхневий натяг повинен бути близьким до 31 мН/м. Поверхневий натяг слізної рідини при 32,1 °С (середня температура рогівки) складає 46,29 мН/м.

Для пролонгування дії очних крапель з противірусними речовинами флорепалем і глудантаном запропоновано застосовувати стерильні 1% – ві водні розчини поліакриламіду та поліглюкіну.

Перспективними розчинниками для одержання очних крапель пролонгованої дії, що збільшують біологічну доступність препаратів, є 25% – вий розчин ПЕГ-400, який дозволяє одержувати стійкі протягом 18 місяців розчини місцевих анестетиків (дикаїн, новокаїн та інші) після стерилізації автоклавуванням протягом 8 хв.

Багато закордонних фірм використовують у процесі приготування очних крапель розчинник-носій «ізанто» (фірма «Алкон»), при закапуванні якого око вкривається невидимою найтоншою плівкою, яка більш ніж утричі подовжує терапевтичну дію розчиненої в ній лікарської речовини.

Необхідною умовою для крапель є відсутність вегетативних і спорових форм життєздатної флори, оскільки слизова оболонка ока легко інфікується.

Стерильності очних крапель легко досягти дотриманням правил асептики під час приготування, а також стерилізацією. Стерильності очних крапель можна досягти, використовуючи методи теплової, хімічної або радіаційної обробки.

Імовірність мікробного забруднення очних лікарських форм значною мірою зростає при багаторазовому їх використанні, що вимагає частого розкриття упаковки і відмірювання розчину піпеткою. Уже при відкритті флакона та першому застосуванні краплі обсіменяються мікрофлорою. У зв'язку з цим поряд з термічною обробкою і стерилізаційною фільтрацією до їх складу вводять консерванти, що мають бактерицидну або бактеріостатичну дію.

Як консерванти для очних крапель вивчені: мертіолат, хлоробутанолгідрат, бензалконію хлорид, цитилпіридинію хлорид, феніл меркурію нітрат (борат, ацетат), левоміцетин у сполученні з кислотою борною та ін.

Запобігти мікробному обсіменінню лікарських препаратів без застосування консервантів можна лише завдяки використанню одноразових упаковок.

Технологія виготовлення очних крапель практично повністю повторює загальну технологію виробництва ін'єкційних розчинів і має такі основні стадії: одержання або попередня підготовка розчинника й інґредієнтів сполуки; розчинення (у разі необхідності стабілізація, ізотонування, уведення консервантів) і фільтрація; наповнення й закупорювання первинної упаковки; стерилізація; контроль якості й упаковка, маркування готової продукції.

Очні суспензії – найтонші суспензії порошків лікарських речовин у водному або маслянистому дисперсійному середовищі. Одержують їх дисперсійним способом, коли суспензія утворюється внаслідок поступового зменшення ступеня дисперсності вихідної нерозчинної речовини, тобто її подрібнювання, або конденсаційним способом, коли утворення суспензії має місце в результаті збільшення ступеня дисперсності вихідного матеріалу, який раніше знаходився в іонному, молекулярному або колоїдному ступені дисперсності. У разі подолання седиментаційної нестійкості суспензій і збереження в них тонких частинок одержані препарати не відчуваються пацієнтом і мають такий же терапевтичний ефект, що і очні краплі.

Суспензії для очей, що застосовуються в медичній практиці, виготовляють у заводських умовах і перед застосуванням їх досить розбавити водою. Зараз у вигляді суспензій для офтальмології застосовують препарати стероїдних гормонів. Для уникнення утворення агрегатів або частинок, що погано змочуються дисперсійним середовищем, до їх складу вводять ПЕГ-400 і 0,1 – 0,15%-вий розчин натрію хлориду.

Таблетки – це тверда лікарська форма, яка одержується шляхом формування на спеціальних (тритураційних) таблеткових машинах. Очні порошки і таблетки застосовуються для попереднього їх розчинення з метою одержання очних крапель або рідше – очних примочок. В обох випадках порошки і таблетки мають легко, без залишку розчинятися у відповідному розчиннику (зазвичай у воді для ін'єкцій) і не містити компонентів, які подразнюють або травмують око. Очні порошки і таблетки мають бути стерильними, тому їх виробництво проводять у відповідних асептичних умовах і пакують в стерильні флакони з контролем вскриття. Після розчинення отримані розчини повинні відповідати всім вимогам, висунутим до очних крапель.

Асортимент препаратів для лікування очних захворювань, що виробляються в Україні, а також у країнах СНД, вкрай обме жений; і на сьогодні виробництво останніх здійснюється в основному на 2–3 заводах. Розширення асортименту препаратів для офтальмології і створення умов для організації виробництва дозволяють максимально зменшити валютні витрати на закупівлю препаратів в іноземних фірмах. Однак відсутність необхідного технологічного устаткування, яке ні в Україні, ні в країнах СНД не виробляється, заважає швидкому поліпшенню становища.

Таке устаткування можна закупити в Німеччині, Італії, Швейцарії. Провідні закордонні фірми Німеччини (група Бош, група Рота), Індії (фірми Клейндзайдс, Форчун), Італії (Фармомак) та інші виготовляють комплектні технологічні лінії, які забезпечують весь комплекс операцій з підготовки склотари, пробок і ковпачків, розливання розчинів, закупорювання флаконів і подальшого їх пакування в групову тару. Монтаж обладнання слід проводити в «чистих» приміщеннях певних класів чистоти. Тільки за цих умов можлива організація виробництва, яке відповідатиме вимогам міжнародних стандартів.

Дослідження вчених відокремили два основні напрями в технології виробництва очних крапель, зумовлені видом упаковки цієї лікарської форми.

Традиційним видом упаковки є скляні флакони з дозувальними пристроями або без них. Але вони мають деякі вади: використання скла може негативно відбиватися на якості розчину в зв'язку з його вилужуванням; складність збереження стерильності лікарської форми; великий об'єм у флаконі, який неможливо використати протягом доби; також виникає небезпека стикання піпетки з поверхнею забруднених предметів, що призводить до інфікування хворих очей.

Важливою вимогою, що висувається до упаковки лікарських препаратів, є конструктивне її вирішення, яке усуває можливість розкриття її вмісту дітьми. За літературними даними, більше 37% від загального числа патентів, виданих на створення нової тари й упаковки, припадають на такі конструкції. Оскільки багато препаратів, що випускаються у вигляді очних крапель, мають у своєму складі сильнодіючі речовини, ця вимога до упаковки є основною.

Тому потрібно створити спеціальний вид упаковки, який запобігав би інфікуванню очних крапель при багаторазовому застосуванні, передбачаючи можливість не занурювати очну піпетку в розчин. Останнім часом визначився і почав стрімко розвиватися напрям виробництва очних розчинів у полімерних посудинах – тюбик-крапельницях.

Інтерес до полімерних матеріалів пояснюється тим, що вони мають таке поєднання цінних властивостей, якого не має жоден з інших матеріалів. Так, порівняно зі склом високополімерні матеріали виявляють меншу крихкість або зовсім позбавлені її при задовільній механічній міцності, жорсткості і поверхневій твердості. Багато пластмас хімічно інертні та нейтральні, але у той же час стійкі до дії лугів, кислот, окисників тощо. Вони переробляються у вироби складної конфігурації, а еластичність деяких полімерів дозволяє створити з них принципово нові конструкції тари та упаковки.

Нині завдяки полімерній упаковці з'явилися реальні можливості випуску очних лікарських препаратів, які дозволяють ще на стадії виробництва ізолювати лікарську форму від впливу шкідливих чинників навколишнього середовища, тобто надійно забезпечивши її стерильність і стабільність, і донести лікарську речовину безпосередньо до застосування без порушення її герметичності.

Пластмасові контейнери для очних лікарських засобів (тюбик-крапельниці) виготовляються з одного або декількох полімерів, які не містять шкідливих для організму речовин, які можуть екстрагуватися рідинами, що входять до їх складу, і виявляти токсичну дію.

Тюбик-крапельниця являє собою поліетиленовий контейнер місткістю найчастіше 1,5±0,15 мл для упаковування, транспортування, стерильного зберігання і інстиляції водних розчинів ліків для очей. Вона складається з корпусу, що герметизується в асептичних умовах після заповнення стерильним розчином, і захисного ковпачка з проколювальним пристроєм.

Спосіб застосування тюбик-крапельниці дуже простий: при прокручуванні захисного ковпачка до упору відбувається проколювання закріпленим у ковпачку штирем герметично запаяної поліетиленової посудини-корпусу, після чого ковпачок знімають і злегка натискують на еластичні стінки корпусу з метою видавлювання і введення краплі розчину в око.

Корпус тюбик-крапельниці виготовляється з поліетилену високого тиску, що не містить стабілізаторів і барвників. Захисний ковпачок виробляють з нестабілізованого поліетилену низького тиску.

Поліетилени високого і низького тиску характеризуються оптимальним поєднанням корисних властивостей і порівняно високою хімічною індиферентністю відносно лікарських речовин найрізноманітнішої хімічної будови. Поліетилен, особливо високого тиску, відповідає багатьом сучасним вимогам, що висуваються до пакувальних матеріалів, які використовуються в медицині. Цінними властивостями поліетилену високого тиску є надійне екранування вмісту упаковки від можливої інвазії мікроорганізмів, механічна міцність, прекрасні діелектричні властивості, легкість, нешкідливість.

Уперше технологія виготовлення очних розчинів в тюбик-крапельницях була запроваджена на Каунаському заводі ендокринних препаратів на початку 70-х років. Це був принципово новий підхід до промислового виробництва і упаковки стерильної продукції. На сьогоднішній день в Україні тільки фармацевтична компанія «Стіролбіофарм» використовує технологію «видування – наповнення – герметизація» при виробництві офтальмологічних препаратів у полімерній упаковці. Обладнання для цієї технології являє собою складну споруду спеціальної конструкції, в якій протягом одного безперервного технологічного циклу з термопластичного грануляту формуються контейнери, наповнюються і потім герметизуються в межах одного автоматичного комплексу. Використання технології «видування – наповнення – герметизація» при виробництві офтальмологічних препаратів у полімерній упаковці гарантує повну стерильність продукції і відповідає сучасним вимогам ОМР.

Загальна технологія виробництва очних розчинів в тюбик-крапельницях складається з таких стадій:

v підготовка виробничих приміщень, повітря, обладнання, персоналу та одягу;

v формування захисних ковпачків;

v виготовлення полімерних стерильних корпусів;

v приготування розчину та його стерильна фільтрація;

v наповнення корпусів і герметизація їх;

v маркування корпусів крапельниці;

v зборка корпусів та ковпачків;

v пакування готової продукції.

Цикл починається з переробки гранул полімерних матеріалів. Як правило, термопласт екструдується шнековим пресом і формується головкою екструдера в трубку певного діаметра. Коли трубка досягає потрібної довжини, нижня пресформа закривається, при цьому затискачі підтримують трубку в необхідному положенні, а різальний пристрій відокремлює її від головки екструдера. Після закінчення цієї операції закрита прес-форма пересувається в бічному напрямі для видування, наповнення і закриття контейнера. Для цього спеціальний сердечник занурюється до рівня нижньої прес-форми, і після продування струменем повітря стінки гарячої трубки прилипають до стінок прес-форми. Одночасно в отриману посудину через живильник і дозатор подають рідкий лікарський засіб. При наповненні контейнера повітря, що міститься в ньому, виводиться через вихідний канал. При контакті з рідиною стінка контейнера миттєво твердне, сердечник повертається у вихідне положення, а прес-форма закривається, одночасно формуючи шийку посудини, і герметично закупорений контейнер сходить з установки.

Розчини в тюбик-крапельницях готують в приміщеннях С класу чистоти, але наповнення і герметизація корпусів може проходити в локальній «чистій» зоні з класом чистоти А. Розчини лікарських речовин готують у нікельованих апаратах із нержавіючої сталі або скляних реакторах відповідно до пропису лікарської форми. Для стерилізаційної фільтрації використовують такі ж високоефективні фільтри, як при виготовленні ін'єкційних препаратів.

Тюбик-крапельниці піддають візуальному контролю на відсутність механічних включень на білому і чорному фоні. Крім оптичного перегляду проводять також додаткову вибіркову перевірку за всіма показниками – 5% від кожної партії.

Упаковують тюбик-крапельниці в одномісні футляри, у картонні коробки або в поліхлорвінілову плівку (Крім цього для упаковки очних крапель рекомендовані скляні флакони з пробкою-піпеткою з нестабілізованого поліетилену.

Очні примочки– це стерильні водні розчини, призначені для змочування і промивання очей, а також для просочування матеріалів, які накладають на око. Вони повинні відповідати усім вимогам, що висуваються до очних лікарських форм. Технологія виробництва очних примочок аналогічна виробництву очних крапель.

Очні примочки, призначені для використання при хірургічних процедурах і для надання першої медичної допомоги, не повинні містити антимікробних консервантів і мають випускатися лише в контейнерах для одноразового використання. Багаторазовий контейнер може містити не більше 200 мл очної примочки.

До цієї ж групи очних лікарських засобів слід віднести рідини для обробки контактних лінз. Це стерильні, зволожувальні і дезінфікувальні водні розчини, які використовують для зберігання, очищення і полегшення аплікації контактних лінз або контактних стекол офтальмологічних приладів, що застосовують для досліджень ока.

10. Очні м'які лікарські засоби

Очні м'які лікарські засоби– це однорідні, стерильні мазі, креми або гелі, призначені для нанесення на кон'юнктиву ока. Вони можуть містити одну або більше діючих речовин, розчинених чи диспергованих у придатній основі. До очних м'яких лікарських засобів належать і мазі для повік, які застосовуються для змазування зовнішньої поверхні або країв очної повіки.

Очні мазімають відповідати таким показникам якості: стерильність, відсутність подразнювальної дії, необхідна терапевтична дія, стабільність, хороший розподіл лікарської речовини або її розчину в мазі, м'якість консистенції, швидке утворення найтоншої плівки на очному яблуці, добрий контакт з оком і відсутність злипання повік. рН мазі повинен відповідати рН слізної рідини, оскільки в противному разі виникає сльозотеча і відбувається швидке вимивання ліків.

Важливим критерієм у технології виготовлення очних мазей є консистенція. Очні мазі мають бути м'якими в температурному інтервалі 15–50 °С, тобто виявляти стабільну в'язкість. При температурі ЗО °С в'язкість повинна складати 0,3–1,0 Па*с. Необхідну консистенцію забезпечують мазеві основи. Основи для одержання м'яких лікарських засобів для очей поділяються на гідрофобні, гідрофільні (водозмивні, водорозчинні), адсорбційні. Мазева основа не повинна мати сторонніх включень і домішок; необхідно, щоб вона була стерильною, нейтральною; легко і рівномірно розподілялася слизовою оболонкою кон'юнктиви й очей.

ДФ XI рекомендувала як гідрофобну основу сплав вазеліну (90 частин), що не містить речовин-відновників, і безводного ланоліну (10 частин). Багато очних мазей з антибіотиками готуються на основі, що являє собою сплав ланоліну безводного з вазеліном у співвідношенні 4:6. Як мазева основа пропонується композиція з вазеліну, води, рідкого парафіну та безводного ланоліну (7:5:3: 6). Запропоновано основи, що містять продукти переробки ланоліну: основа ХНДХФІ, що складається зі спиртів шерстного воску, церезину, вазелінового масла і вазеліну в співвідношенні (4: 24: 60: 10), а також гідролін (гідрогенізований ланолін) та ін.

Поряд з гідрофобними мазями розробляються також гідрофобні гелі із силіцію діоксидом, стеаратами або ж полімерами в ролі гелеутворювачів. Однак до цього часу вони не отримали належного визнання, оскільки після антимікробної теплової обробки спостерігається значна зміна їхньої в'язкості.

Альтернативою гідрофобним основам є гідрофільні основи, такі як гідрогелі, гелі на основі ПЕГ, емульсійні й гідрофільні основи на метилцелюлозних гелях, емульсії типу олія–вода. Лікарські форми, отримані на гідрофільних основах, також мають вади. Мазі на гідрофільних основах спочатку не викликають печії в оці, однак викликають неприємне відчуття «піску» і мають здатність після висихання склеювати повіки. Час їхнього перебування в кон'юнктивальному мішку менший, ніж у гідрофобних мазей, що забезпечує меншу тривалість терапевтичної дії. Застосування мазей на поліетиленгліколевій основі обмежене через подразнювальну дію, спричинену високою осмолярністю. Сприйманість емульсійних мазей типу олія-вода залежить від ступеня подразнювальної дії використаних емульгаторів.

Останнім часом при вивченні біофармацевтичних характеристик очних мазей установлено, що ефективність вивільнення лікарських речовин збільшується при застосуванні офтальмологічних основ емульсійного типу порівняно з водними розчинами (краплями). Вивільнення лікарських речовин залежить від їх роз поділу між масляною і водяною фазами емульсійної мазевої основи, дифузії лікарських речовин з основи. Застосування офтальмологічних мазей на емульсійних основах